周围动脉硬化闭塞病的降脂治疗

一、降脂治疗的目标值

     迄今临床仍多以测定血脂主要成分，特别是总胆固醇（total cholesterol, TC）和甘油三酯（triglyceride, TG）为指标来反映脂蛋白图象。由于高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素，调脂治疗特别强调纠正高胆固醇血症，达到理想的目标值。美国国家胆固醇教育规划（National Cholesterol Education Program, NCEP）于1988年发表的第一个成人治疗计划（ATP I），概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的临床实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATP II，2001年又发布了ATP III, 更为强调理想的血脂水平、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）的作用和纠正多种心血管病危险因素，2004年再次提出修订建议（表1）。我国根据欧美国家的经验及我国人群一般血脂水平分布，中华心血管病学会于1997年发表了对国人血脂异常的诊断标准和治疗对策，2006年我国血脂异常治疗指南即将公布，根据我国心脑血管病发病的流行病学资料，以及2004年美国国家胆固醇教育计划的修订建议，确定了我国血脂异常治疗的切点及目标值（表2）。在PAOD的治疗中，无论是膳食调整或药物治疗，均应以NCEP和我国血脂异常防治建议中提出的开始治疗值和治疗目标值为标准，积极稳妥地全面调脂，达到延缓PAOD发展的目的。

        血清甘油三酯的理想水平是<150mg/dL（1.7mmol/L），HDL-C≥40mg/dL (1.04mmol/L)。对于特殊的血脂异常类型，如轻中度甘油三酯水平升高[200~499mg/dL (2.26~5.63mmol/L）]，LDL-C水平达标仍为主要目标，非-HDL-C达标为次要目标，即非HDL-C=总胆固醇– HDL-C，其目标值为LDL-C目标值+ 30 mg/dL (0.78mmol/L)；而重度高甘油三酯血症[>500mg/dL (5.65mmol/L))，为防止急性胰腺炎的发生，首先应降低甘油三酯水平。    

表1. 2004年对NCEP ATP III根据不同危险分层TLC和药物治疗的LDL-C目标值

和切点的修订建议

NCEP ATP III提出冠心病等危症的概念，指非冠心病者10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发冠心病事件的危险>20%，包括糖尿病，症状性颈动脉病，腹主动脉瘤，周围动脉疾病，10年冠心病的危险性>20%(Framingham 评分)的患者。因此，作为冠心病等危症的周围动脉疾病，应当积极降脂治疗，血LDL-C的目标值应<100mg/dL。

　

      动物实验及临床资料显示，改变膳食组成可延缓或减轻动脉粥样硬化的发展，甚至可

以促进病变的消退。对于PAOD患者，合理调整膳食不仅是药物治疗的基础，而且是非常重要的措施。膳食治疗的总目标是降低已升高的血脂水平，维持营养上的合理需求，维持体重在标准水平。美国心脏病协会提出一种针对西方膳食的治疗方案，其原则是日常膳食中脂肪成分不超过总热量的30%，饱和脂肪酸摄入量低于总热量的10%，饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例保持在1：1（甚至1：2），胆固醇摄入量限制在每日250~300mg（一些患者每日限于150~200mg），增加食物纤维成分（每日达35~60g），食物蛋白质、维生素和无机物应在要求范围。超重者（体重指数>27）宜同时限制总热量的摄入，以期同时收到减轻体重的效果。降低体重的速度以每周减轻0.5~1kg为宜。

三、调脂药物治疗

     患有PAOD者属于冠心病的等危症，即高危患者，按照指南要求应同时开始使用调脂药物，并坚持调整膳食及改善生活方式，以及控制动脉粥样硬化的其他危因素。

常用的降脂药物分为①他汀类，以降总胆固醇和LDL-C为主，兼有降低甘油三酯和升高HDL-C的作用；②贝特类和③烟酸类以降低甘油三酯为主，兼有降低总胆固醇和LDL-C，以及升高HDL-C的作用；④胆酸螯合剂和⑤胆固醇吸收抑制剂主要降低总胆固醇和LDL-C。

●他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，抑制甲羟戊酸的产生，从而抑制胆固醇的合成。由于体内胆固醇合成减少，刺激肝细胞膜上LDL受体的数目和活性，使更多的LDL与受体结合，加速LDL的分解代谢，降低血清总胆固醇和LDL-C。常用的他汀类包括阿托伐他汀（10~80mg/日），辛伐他汀(20~80mg/日)，洛伐他汀（20~80mg/日），普伐他汀（10~40mg/日）和氟伐他汀（40~80mg/日），另外还有国产的血脂康。常见的不良反应有消化道症状(恶心、腹胀等）；严重的不良反应包括：血清肝酶升高( 2%)，肌病（1/1000），横纹肌溶解症（1~2/10万）。他汀类药物不会增加癌症的发生率，不增加其他非心血管疾病。

    对踝肱指数<0.9的周围动脉闭塞病患者的前瞻性研究显示，332例患者采用他汀类治疗延缓下肢功能的减退，如6 min行走距离，4 min开步行走时间的下降程度等均较为采用他汀类患者延缓，并具有非常显著的统计学意义的差别，并且这种变化与血浆高敏CRP水平的下降有关。另外一项报道，对2420例踝肱指数<0.9的周动脉闭塞病患者的筛查发现，这些患者伴有多种动脉粥样硬化的危险因素，其中44%患者伴有冠心病，9%伴有心力衰竭。8年随访期中，他汀类治疗和β受体阻滞剂治疗分别使病死率降低54%和32%，阿司匹林和ACE抑制剂降低病死率28%和20%，均具有十分重要的临床意义。由此可见，他汀类在周围动脉闭塞病的治疗中占有举足轻重的地位，已作为治疗的首选药物。

●贝特类药物通过激活过氧化体增殖物激活受体增强脂蛋白脂酶，载脂蛋白AI和载脂蛋白AII基因的表达，抑制载脂蛋白CIII的表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血清甘油三酯和促进胆固醇的逆向转运，提高HDL-C水平。常用的贝特类药物有：吉非贝齐（0.9~1.2g/日, 分2~3次服用），非诺贝特（0.1g/次, 3/日, 有效后0.1g/次, 2次/日），微粒化非诺贝特（0.2/次, 1次/晚）和苯扎贝特（0.2g/次，2~3次/日）。贝特类的常见不良反应包括胃部不适、恶心、食欲不振，血清肝酶升高，以及偶有伴血清CK增高的肌炎样疼痛。

●烟酸类药物的作用机制是抑制cAMP的形成，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸的浓度下降，影响肝脏合成VLDL，使释放至循环中的VLDL减少，进一步减少IDL和LDL，从而降低血清甘油三酯和LDL-C水平。烟酸类包括缓释烟酸制剂（从0.5g/次,1次/晚开始，5~8周增至1.0g/次, 1/晚，以后根据反应调整剂量，最大不超过2.0g/次，1次/晚），烟酸衍生物阿西莫司（0.25g/次，2~3次/日）。普通烟酸制剂的常见不良反应有：面部潮红、皮肤血管扩张，消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等，缓释烟酸的不良反应减轻。严重的副反应：消化性溃疡，糖耐量降低，糖尿病恶化，增高血尿酸。烟酸衍生物阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代谢变化。

●胆酸螯合剂主要是阴离子碱性树脂，与胆酸呈不可逆性结合抑制胆酸从肠道的回吸收，随粪便从肠道排出增多。由于随粪便排出的胆酸增多，经肝肠循环返回肝脏的胆酸量减少，通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体数目和活性，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，结果使血浆LDL-C水平降低。常用的胆酸螯合剂有考来烯胺（4~5g /次，3~4/日, 每日总量不超过24g）和考来替泊（常用剂量4~5g/次，2~3/日）。主要的不良反应包括恶心、呕吐、腹胀、上腹部不适、便秘等消化道反应，还可干扰叶酸、地高辛、华法林、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。由于本类药有不良异味，用量又大，不易为患者所接受，目前在临床上的应用不多。

 ●胆固醇吸收抑制剂依折麦布口服后被迅速吸收且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，后者与前体化合物一样只作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。常用剂量为10mg/日，LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛和恶心，CK和肝酶升高超过正常上限三倍以上的情况仅见于极少数患者；单用依折麦布不会增加肌病的危险性。

降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物的起始剂量，首次用药4~8周复查安全性指标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6个月再复查上述指标; 如果能达到要求，改为每6~12月复查一次。如AST/ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。

     联合用药可增强降脂疗效，特别有利于全面纠正混合型血脂异常。他汀类与胆酸螯合剂合用，或他汀类与胆固醇吸收抑制剂依折麦布合用对降低LDL-C有协同作用，可纠正难治性高胆固醇血症。他汀类与贝特类或烟酸类合用，或胆固醇吸收抑制剂依折麦布与烟酸类或贝特类合用主要用于治疗混合型血脂异常。虽然未来他汀类仍是大多数血脂异常患者的首选药物，但他汀类联合另一种降脂药以进一步降低心血管病的危险，或增强安全性仍可能是未来治疗血脂异常的发展趋势。

但是，联合降脂药物治疗必须将安全性放在第一位。宜根据药物的药代动力学特点，选择发生药物的相互作用较少的药合用，从各自的小剂量开始，严密观察不良反应，特别是肝功能损害和肌病的发生。对于老年人、肾功能不全者以及患有多系统慢性疾病患者联合用药须谨慎。

      周围动脉疾病的血脂异常的治疗是长期的，尤其是他汀类药物已经作为抗动脉粥样硬化药物广泛应用于动脉粥样硬化性疾病的二级预防，有助于改善患者的周围动脉粥样硬化所致的缺血症状，降低心血管事件和心血管死亡，以及总死亡率，改善患者的生活质量和预后。在降脂药物治疗期间，如血脂水平按照危险分层尚未达标，首先需要查找未达标的原因：是否严格进行治疗性生活方式改变（控制饮食和加强体力活动），是否积极控制其他危险因素，尤其是糖尿病患者血糖的控制，以及服药的依从性。在此基础上可根据需要强化治疗性生活方式改变，调整或强化降脂药物。LDL-C未达标时他汀类加量或调整药物种类，对混合型高脂血症常需要联合用药。如果血脂水平已经达标，应当长期坚持服用降脂药物，并坚持治疗性生活方式改变。

  参考文献：

1.       血脂异常防治对策专家组。血脂异常防治建议。中华心血管病杂志， 1997，25：169

2.       Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Summary of the second report of National Cholesterol Education Program in Adults (NCEP). JAMA, 1993, 269:3015

3.       Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001, 285:2486

4.       Rubin HB, Rubins HJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for The second prevention in men with low level of high density lipoprotein. N Engl J Med, 1999, 341:410

5.       Gavish D, Leibovitz E, Shapira I, et al. Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety. J Inter Cardiol, 2000, 247:563

6.       Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in coronary drug project patients: long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol, 1986, 8:1245

7.       Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Engl J Med 1999,  341:410

8.       Thomsen C, Rasmussen O, Lousen T, et al. Differential effects of saturated and monounsaturated fatty acids on postprandial lipemia and incretin responses in healthy subjects. Am J Clin Nutr, 1999, 69:1135

9.       Turley ML, Skeaff CM, Mann JI, et al. The effect of a low-fat, high-carbohydrate diet on serum high density lipoprotein cholesterol and triglyceride. Eur J Clin Nutr, 1998, 52:728

10.    Hess CD, Demchuk AM, Brass LM, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins). Neurology, 2000, 54:790

11.    Vaughan CJ, Gotto AM, Basson CT. The evolving role of statin in the management of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2000, 35:1

12.    McCaughan D. The long-term effects of probucol on serum lipid levels. Arch Intern Med, 1981, 141:1428

13.    Grundy SM, Cleeman JI, Bairey NM, et al. Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. Circulation, 2004, 110(2):227-239

14.    Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 2003, 107(19):2409-2415

15.    Brown AS. Use of combination therapy for dyslipidemia: a lipid clinic approach. Am J Cardiol, 2002, 90(suppl):44K-49K

16.    Gupta S. Does aggressive statin therapy offer improved cholesterol-independent benefits compared to conventional statin treatment? Int J Cardiol. 2004, 96(2):131-139.

17.    Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation，2004，109(23 Suppl 1):III50-57. 

18.    Fazio S, Linton MF. The role of fibrates in managing hyperlipidemia: mechanisms of action and clinical efficacy. Curr Atheroscler Rep. 2004, 6(2):148-157.

19.    Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and effeicacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol, 2002, 89(5):672-678

20.    Feringa HHH, Waning VH, Bax JJ, et al. Cardioprotective medication is asociated with improved survival in patients with peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1182–7

21.    Giri J, Mary M. McDermott MM, et al. Statin use and functional decline in patients with and without peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol 2006;47:998 –1004.