一、冠心病介入治疗（PCI）围术期血栓形成的风险及其机制
冠心病病人接受成功PCI后可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，并延长寿命，这一结论已被20多年相关临床试验和大量临床实践所证实。但是，接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道术后24h内急性血栓形成发生率为0.6％，4周内亚急性血栓发生率为0.5％~18％，术后一年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8％。PCI术后血栓高风险的主要原因是：⑴急性冠脉综合征（ACS，包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛）病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危易患因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。⑵PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂、内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。⑶支架金属表面生物-血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。⑷接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉（如脑动脉、肾动脉、颈动脉及肢体动脉）及冠状动脉PCI靶病变以外的粥样硬化斑块，随着这些部位动脉粥样硬化斑块病理生理过程的进展，新生冠状动脉病变及心脏以外其他部位动脉狭窄性病变处的血栓性闭塞可使心、脑及肢体的严重致死、致残事件发生率增高。因此，接受PCI的病人属于血栓高危人群，对这部分病人给予适当的抗栓治疗十分重要。
PCI围术期血栓形成的机制主要包括2个主要环节：⑴凝血酶活化：冠状动脉病变局部扩张处撕裂后，组织因子释放，与血小板释放的Ⅹa、Ⅴa、血小板第3因子、Ca2+复合物形成凝血酶原激活物，使凝血酶原转变为凝血酶，后者促使纤维蛋白原形成交联的纤维蛋白多聚体，即红血栓。⑵血小板激活：PCI损伤处的血管内皮可释放vWF等粘连蛋白，与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合使之活化，活化的血小板通过vWF等与内皮下组织牢固粘附，粘附的血小板变形、伸出伪足，致密颗粒释放TXA2、ADP、5-HT等血小板活化剂使周围血小板聚集，α颗粒释放纤维蛋白原、Ⅴa、血小板第4因子等参与纤维蛋白形成。血小板中含有的血小板第3因子提供血液凝固的催化表面，并参与Ⅹa活化，形成白血栓。因此，凝血酶和血小板激活是PCI围术期血栓形成中的两个最关键成份，采用有效的抗凝和抗血小板药物有助于降低其血栓发病率。
二、PCI围术期的抗栓治疗方案
早年的PCI围术期抗栓方案多采用术前阿斯匹林及潘生丁联合抗血小板治疗；术中予肝素静注；术后予以强化抗凝药（华法林）、抗血小板药（阿斯匹林和潘生丁）口服，并常给予低分子右旋酐静滴。此方案的缺点是肝素的剂量不够个体化、华法林的出血并发症多，而潘生丁与低分子右旋糖酐疗效不确切。20世纪90年代中期，STRESS、BENESTENT等试验表明其血管并发症在7.3％~13.5％之间，住院时间长，治疗费用亦相对增加。近年为寻找更加有效的PCI围术期抗栓治疗药物进行了许多新的探索。
1．噻氯匹啶：药理作用为不可逆抑制ADP与血小板上的受体结合，从而阻止血小板GPⅡb/Ⅲa受体的上调，使纤维蛋白原与此受体的结合减少。常用剂量250mg，Bid，约使出血时间延长2倍，半衰期5~7天，所以平诊CABG病人术前最好停药5天。ISAR、STARS等试验证实，阿斯匹林和噻氯匹啶联合用药与标准抗凝治疗相比，能显著降低早期死亡、AMI、靶血管再次血运重建等MACE发生率，4年随访期疗效保持不变，对预后不良的高危病人（ACS，复杂病变、支架植入不理想等），联合应用阿斯匹林和噻氯匹啶尤其获益。但噻氯匹啶的缺点是副作用较多，约为9.1％~10.6％，严重副反应如粒细胞减少症（发生率约1％）、血栓性血小板减少紫绀-溶血性尿毒症综合征（发生率1/1600~1/4 800）等可威胁生命，其他副反应包括皮疹、腹泻、消化不良、肝功异常等。
2．氯吡格雷：是噻氯匹啶的第二代产品，每日只需服用一次，剂量低，耐受性好，副作用减少1倍。CLASSICS试验在1020例冠脉支架植入术患者中比较了氯吡格雷与抵克力得对第一终点（出血、中性粒细胞减少、血小板减少或因心脏副作用停药）和重大事件（心脏死亡、心肌梗死、靶病变血运重建）的影响，显示氯吡格雷优于抵克力得。CAPRIE试验随机双盲比较了19185例心、脑及外周动脉严重事件者用氯吡格雷75mg/d或阿斯匹林325mg/d治疗1~3年的疗效，结果氯吡格雷组心脑事件发生率明显低于阿斯匹林组（降低8.7％）且疗效持续3年。CLASSICS、CURE等临床试验证实了阿斯匹林和氯吡格雷联合应用与噻氯匹啶一样能够降低MACE发生率，有7项研究证明氯吡格雷在降低MACE和30日死亡率方面优于噻氯匹啶或至少与之等效，因此目前主张用氯吡格雷代替噻氯匹啶。服用氯吡格雷75mg/d，至少5天才能达到最大血小板抑制水平，其理想负荷剂量尚未明确，有研究发现375mg顿服能在90min内能抑制60％的血小板活性，6h内达到最大血小板抑制效应，亦有报道450mg比300mg血小板抑制作用在9h内加倍。新近发表的CREDO试验在氯吡格雷75mg加阿斯匹林325mg联合用药基础上，PCI术前加用300mg氯吡格雷组比不预先用负荷剂量组术后28天MACE降低18.5％，而在术前6~24h给予者风险降低38.6％。因此，多推荐PCI前6~24h服300~600mg负荷量，之后75mg/d，持续8~12周，并主张用氯吡格雷代替噻氯匹啶。
3．西洛他唑：为选择性cAMP磷酸二酯酶抑制，既抑制血小板聚集，又直接扩张动脉，其抗血小板作用于服药后6h起效，可逆，停药48h血小板功能可恢复正常。标准剂量为100mg，Bid，初步研究结果表明其与阿斯匹林合用的效果与噻氯匹啶相近。TCT
2003年公布的由中国7家心脏中心联合完成的随机对照临床试验（RACTS）表明，西洛他唑100mg，Bid，连用6个月与噻氯匹啶250mg/d连用一个月相比对PCI后6个月造影再狭窄率和9个月MACE率的影响相似，提示西洛他唑可作为噻氯匹啶的替代用药。
4．血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：包括Abciximab（Reopro）、Tirofiban等，通过特异性阻断血小板GPⅡb/Ⅲa受体发挥强大的抗血小板聚集作用。EPIC、CAPTURE、EPISTENT等大型临床试验证实了该类药物在PCI围术期使用的安全性和有效性，使PCI后30天和6个月的MACE率分别降低35％和27％，所有病人均可受益，糖尿病和其他高危病人受益更多。ADMIRAL和CADILLAC、ISAR-Ⅱ试验对该类药物在AMI急诊PCI中的作用进行了评价，表明可显著降低30天和6个月的联合终点（死亡、心肌梗死和血运重建）的发生率。鉴于以上临床试验结论，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂目前在国外已被广泛用于PCI围术期，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用阿斯匹林和肝素外，还应使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅰ类A级证据）。
5．阿斯匹林：不可逆性抑制环氧酶，阻碍花生四烯酸生成TXA2。口服一剂阿斯匹林其抗血小板作用持续5~7天，大致与血小板生存期相当，因此CABG前病人最好停药1周。阿斯匹林的抗栓作用在20年前就已被大规模临床试验所证实，ATC试验证实抗栓作用最强的剂量为75~150mg/d，其次为160~325mg/d。比较几种抗血小板药单用的抗栓疗效时，发现阿斯匹林的作用弱于噻氯匹啶和氯吡格雷；但阿斯匹林与氯吡格雷或抵克力得联合应用的疗效要比单用阿斯匹林提高20％。因此，2001年ACC/AHA修订PTCA新指南时明确将阿斯匹林作为围术期常规药物，2002年发表的“中国经皮冠状动脉介入治疗指南”中亦将阿斯匹林作为PCI常规和基础用药之一。阿斯匹林的建议剂量是100~300mg/d，从术前2~3天开始使用。既往未服用阿斯匹林的AMI患者，在决定行紧急PCI时应立即给予300mg水溶性阿斯匹林口服，或应用肠溶片嚼服，以促进药物尽快经胃肠道吸收。PCI-CURE试验证实阿斯匹林与氯吡格雷联合治疗一年比单用阿斯匹林使心脑血管事件降低31％。因此，拟行支架植入术的患者，术前均应在阿斯匹林基础上加服氯吡格雷或噻氯匹啶。但应注意CURE试验联合用药组病人轻中度出血的并发症较多，且出血并发症发生率与阿斯匹林的剂量有一定正相关关系，应注意根据病人联合用药后的反应及时调节阿斯匹林用量。
6．肝素：是间接凝血酶抑制剂。分子量3 000~30000D，其分子中的戊聚糖序列与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）中的赖氨酸残基特异性结合，加速ATⅢ灭活凝血因子而产生抗凝作用，使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍，但对结合在血块中的凝血酶无作用。肝素在PCI围术期应用较为普遍，以往多于手术开始前静注普通肝素1~1.5万u，从手术开始每小时追加2000u，但此用法个体化不够，现多按病人体重调节首剂量（70u/kg），其后以ACT保持在200~300s调整追加剂量。
7．低分子量肝素（LMWH）：分子量1 000~10000D，含戊聚糖序列的分子多，比普通肝素抗Ⅹa作用强，抗凝血酶作用相对较弱，对血小板功能影响小。NICE-Ⅰ试验证实了Enaxaparin（依诺肝素）效果与Abciximab效果相近，ENTICES和NICE-Ⅳ分别证实了Enaxaparin与噻氯匹啶及Abciximab联合应用的安全性和有效性。由于LMWH抗血栓作用强于肝素，毒副作用小，个体差异也较小，无需监测，临床已多用LMWH替代普通肝素。已有偿试在PCI术中用LMWH替代普通肝素。
8．水蛭素类似物bivalirudin：是特异性凝血酶抑制剂。与肝素及LMWH不同的是既可作用于游离凝血酶，亦不可逆作用于与血凝块结合的凝血酶。CACHET等临床试验表明，PCI病人以bivalirudin首剂0.5~0.75mg/kg，静注，继以1.75mg/kg/h静滴，较常规剂量肝素与abciximab联合应用者的近期MACE率显著下降，出血并发症亦明显下降。REPLACE-Ⅰ试验结果表明，bivalirudin单用对于降低PCI后早期MACE和出血并发症优于单用肝素、联用肝素及abciximab以及联合bivalirudin及abciximab。REPLACE-Ⅱ试验表明单用bivalirudin与肝素联用abciximab相比虽然不能降低死亡、心梗及血运重建联合终点事件发生率，但可显著降低出血并发症。因此bivalirudin可能是一种很有前途的直接凝血酶抑制剂。
三、特殊情况下抗栓方案
1．AMI的易化PCI治疗：指首先给予减量或全量的溶栓药和血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，然后转至有条件的中心行急诊PCI。SPEED试验表明，小剂量溶栓药及abciximab联合紧急PCI，可使30天MACE较单用药不行PCI组明显降低。
2．长期用华法林病人的PCI治疗：行心脏瓣膜替换术或多发性周围动脉栓塞后长期服华法林的病人，如需要行急诊或平诊PCI术，应尽可能将INR降至1.0~1.5水平，以便于术后顺利地压迫和闭合动脉穿刺部位，防止穿刺部位出血并发症。方法：术前3天停华法林，停华法林起静滴全剂量肝素，剂量1000u/h左右，维持ACT300s以上，或比正常PTT延长2~3倍，次日继续静滴肝素，INR降至2.0左右，第3日测定INR降至1.5时提前2h停肝素，在2h时间窗内完成PCI，术中ACT如<200s可追加肝素2000~5 000u使其保持于200~300s。术后拔除鞘管后继续静滴肝素，并从术后当日起恢复华法林5~10mg/d，直至INR达2.5~3.0后停用肝素。
3．不能耐受某种抗栓药物时的替代治疗：⑴阿斯匹林的替代治疗：阿斯匹林抵抗（即应用标准剂量的阿斯匹林无明显效果）发生率约为5％~45％；部分PCI术后病人因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等不能耐受阿斯匹林治疗，个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。此时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。⑵氯吡格雷的替代治疗：2003年德国Müller医生在105例PCI病例发现约5％的病人对氯吡格雷无反应，其定义是血板在20μmol/L ADP作用下其聚集抑制率仅为基础值的10％以下。这些人术后发生了血栓形成，提示氯吡格雷抵抗性可导致血栓形成。此外，氯吡格雷的副作用虽然比抵克力得明显减轻，但亦有皮疹、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、白细胞或血小板减少等副作用。此时可联用阿斯匹林、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗，在国外还可考虑应用血小板GPⅡb/Ⅲa作为替代药物。据报道阿斯匹林与西洛他唑合用作用增加30％。⑶极少数情况下病人既是PCI的强适应证，同时又需尽快外科手术或接受永久起搏器植入等治疗时，可仅对供血功能意义最大、导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入术，抗栓治疗方面可不用或用少于标准剂量的阿斯匹林及氯吡格雷，此时可将肝素（或LMWH）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物，达到既能及时治疗外科疾病又使其心肌供血能够安全耐受外科手术的目的。
四、PCI术后长期抗栓治疗方案
1．氯吡格雷：CREDO试验证实PCI术后持续服用氯吡格雷12个月，与仅服1个月比较，可使MI、中风和死亡联合终点相对危险降低27％，这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血。ACC/AHA
2002年3月发布的ACS抗栓指南中指出，计划行PCI者，术后氯吡格雷至少一个月（A级证据）并持续9个月（B级证据），ESC则建议对所有疑诊ACS者均应长期治疗（至少9~12个月）。对植入药物洗脱支架者，因涂层药物（雷帕霉素、紫杉醇等）都有延迟内皮化的作用，有导致PCI术后延迟血栓形成的危险，故目前主张PCI术后持续内服氯吡格雷75mg/d至术后一年。带膜支架、血管内放射治疗等亦存在内皮化延迟的问题，因而主张术后用氯吡格雷至少半年。
2．阿斯匹林：术后最高剂量300mg/d，超过此剂量不增加疗效反而因抑制前列环素合成而促进血栓形成。一般术后一个月减量至100~150mg/d，最低剂量不<75mg/d，长期服用（除非出现严重副作用或不能耐受）。
3．肝素或LMWH：对ACS病人一般主张术后继续应用5~7天。对稳定心绞痛、病变较简单的PCI，如术前及术后已应用足够剂量的氯吡格雷及阿斯匹林，术后不用肝素或LMWH是安全的。
4．华法林：仅用于原有肺栓塞病史或有易诱发肺栓塞的原因（长期卧床，静脉曲张），以及PCI合并瓣膜替换术、左心室附壁血栓等，以便预防体、肺动脉栓塞及瓣膜处血栓形成。
5．西洛他唑：对不能耐受氯吡格雷或阿斯匹林者，可口服50~100mg，Bid，连续半年。
|