前任ACC主席Nissen在评价药物洗脱支架（DES）血栓风险时曾指出，我们不应该在90%患者没有任何充分的证据证实其正确性之前就应用某种治疗措施，即无意识推论原则：如果从来没有研究过一个患者群或者是一个风险人群，就绝对不能假设他们会和其他人群一样获益；同时也应注意，短期临床试验结果不能用于说明长期的临床获益。本文将结合近期在美国心脏病学院（ACC）、美国心脏学会（AHA）和经皮导管介入治疗（TCT）相继公布的临床试验，对临床上的有关介入的三个错误认识予以评述。
一、 心肌梗死后是否常规开通梗死相关动脉？
1．推论一：对于急性心肌梗死患者（STEMI）患者，通过药物或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）迅速恢复梗死相关动脉（IRA）的前向血流能够改善左室收缩功能，降低死亡率。从理论上推测，已失去再灌注时机的患者恢复IRA的前向血流可改善生存率和改善左室功能。
2．动脉闭塞研究介绍
纽约大学医学院Judith S. Hochman等在去年AHA上报告，随之新英格兰医学杂志报道的动脉闭塞研究（OAT）的结果显示1，STEMI患者在发病3～28天后择期开通IRA结合药物治疗，与单用药物治疗相比，不能改善患者的死亡、再发心肌梗死和严重心力衰竭的发生率。证实对于已经错过再灌注治疗最佳时间、病情稳定的STEMI患者，在已经接受优化的药物治疗降低事件风险的情况下，不需要接受PCI治疗开通持续闭塞的IRA。
Hochman等进行的随机研究纳入的2 166例STEMI患者，临床特征是在3～28天IRA仍处于闭塞状态，射血分数（EF）小于50%或冠状动脉近段闭塞。其中1082例患者分至常规PCI组，接受PCI治疗和优化的药物治疗，1084例患者仅接受优化的药物治疗。一级终点是包括死亡、再发心肌梗死和纽约心脏病学会（NYHA）IV级心力衰竭在内的复合终点。
结果发现，PCI组患者4年累积主要终点的发生率为17.2%，药物治疗组为15.6%（HR 1.16，95% CI 0.92-1.45; P = 0.20）。两组患者非致命性再发心肌梗死分别为6.9%和5.0%（HR 1.44，95% CI, 0.96-2.16; P = 0.08)，两组患者致命性再发心肌梗死、NYHA IV级心力衰竭和死亡的发生率也没有差异。
结论证实，早期再灌注可提高STEMI患者的生存率，但已失去再灌注机会的病情稳定的患者若接受PCI开通闭塞的IRA不但没有获益，发而有非致命性再发心肌梗死增多的趋势。
3．为什么PCI未能改善已错过最佳再灌注治疗时间的STEMI患者的预后？
在OAT研究之前，有一个开通动脉假说（open-artery hypothesis），即在梗死后数天、数周，甚至数月后恢复IRA的前向血流可改善生存率，而不一定改善左室功能，再灌注治疗对于左室功能和存活之间在一定程度上不平行，如生存和左室扩大研究（SAVE）入选了1000例EF≤0.40的患者，IRA的开通与否是长期存活的强有力的预测因素，而与冠状动脉的病变程度或左室功能无关2。
OAT研究和同期发表的述评的作者认为，开通IRA后，STEMI患者的死亡率降低的原因可能为改善了梗死区周围（即所谓的“交界区”）的电不稳定性。而β阻滞剂对于MI后的二级预防有明确的作用，可预防患者猝死或发生恶性心律失常事件。OAT研究中两组患者应用β阻滞剂的比例非常高（PCI组89%，药物组86%），这是接受药物治疗的患者的预后与接受PCI治疗的患者相比没有显著差别的原因。
4．OAT研究的启示
在日常的临床实践中，应注意以下问题：（1）对于发病早期的STEMI患者，应坚持充分、持久地开通IRA的原则，进行溶栓和急诊PCI；（2）对于已错过再灌注治疗最佳时间的STEMI患者，若无心肌缺血证据且左室收缩功能没有受损的患者，常规进行冠状动脉造影识别并干预IRA不可取，而应立足于优化的内科药物治疗以及改善生活方式；（3）若经内科治疗后病情仍不稳定，如反复心绞痛，则应采取择期PCI治疗；（4）已错过再灌注治疗最佳时间且不能耐受β阻滞剂或有应用β阻滞剂的禁忌证的患者，也可能需要介入治疗开通IRA。
二、稳定性心绞痛患者接受PCI治疗是否优于药物治疗?
1．推论二： PCI可有效减少有症状的冠心病患者的心绞痛发作次数，减低STEMI以及非ST段抬高的高危急性冠状动脉综合征患者的死亡率。从理论上推测，在包括稳定性冠心病的更大范围的人群中，PCI也可能有类似的效果，有可能降低心脏事件。
2．COURAGE研究介绍
在应用血管重建和积极药物治疗评价临床预后试验（COURAGE）中3，2287例患者均依据指南，接受理想的药物治疗，包括他汀类药物、抗血小板治疗（阿司匹林81～325mg，若不耐受阿司匹林则应用氯吡格雷75mg/d，PCI治疗组为阿司匹林和氯吡格雷联用）、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素拮抗剂（ACEI/ARB）和β阻滞剂。所有患者应用强化降脂治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达到60～85mg。抗缺血药物治疗包括长效的美托洛尔、氨氯地平和硝酸酯类药物。在此基础上，患者被随机接受（n=1149）或不接受PCI（n=1138）治疗。随访2.5～7年，随访的中位数时间4.6年。预先设计的预后终点为总死亡率，严重心血管事件（死亡、非致命心肌梗死或卒中），单独计算非致命性心肌梗死或因急性冠状动脉综合征住院。
入选患者中，大部分（95%）有心肌缺血的客观证据，69%的患者为多支血管病变，31%的患者为单支血管病变。三分之一的患者为左前降支近段病变。5年时64%的患者应用ACEI，93%的患者应用他汀类药物，95%的患者应用阿司匹林，85%的患者应用β阻滞剂。平均LDL-C水平降至71mg/dL。两组患者的饮食和运动控制及戒烟的比率都较高。
研究发现，两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）没有差别，药物加PCI组为211例次（19%），单独药物组200例次（18.5%）；次要终点也没有差别（死亡、心肌梗死、脑卒中或因ACS住院）。心肌梗死患病率在药物联合PCI组13.2%，单独药物组12.3%，因急性冠状动脉综合征住院两组分别为12.4%和11.8%。两组患者在随访中的心绞痛均显著缓解。加用PCI的主要获益是心绞痛症状缓解。PCI组患者在接受PCI治疗后早期心绞痛的缓解较明显（1年时：PCI组缓解率为66%，药物组为58%；3年时：PCI组缓解率为72%，药物组为67%）。联合用PCI的患者组在活动受限的评分、生活质量西雅图问卷和心绞痛频发的程度上明显优于单用药物患者。单独药物治疗组中有三分之一交叉至需用PCI，但值得强调的三分之二的患者并不需要PCI。而药物加PCI的患者中有21.1%需再次血管重建，包括冠状动脉旁路移植技术（CABG）。
研究者指出，COURAG研究的发现强烈显示，对于稳定的冠心病患者，执行指南，实现理想的循证用药，加上指导患者改变生活方式（戒烟、运动）是最重要的基本治疗。对于医生和广大患者，这一重要研究的重要意义是治疗冠心病不能仅想到PCI或CABG，也应重视第三个途径——理想的药物治疗和改变生活方式。
3．为什么稳定性心绞痛患者接受PCI与药物治疗相比没有获益？
COURAG研究中，药物治疗组患者发生心肌梗死、猝死以及无心绞痛的比例较高主要来自对危险因素的强化控制和抗心绞痛药物。稳定性心绞痛患者冠状动脉内虽有较多的非闭塞性、脂质含量丰富的斑块，炎症水平和斑块破裂的风险较高，触发急性冠状动脉综合征和猝死的可能性较大，但因为发生心血管事件的风险与狭窄病变的严重程度不成比例，因此PCI治疗这些狭窄病变不会降低心肌梗死和死亡的发生率。在COURAGE研究中观察到的积极纠正危险因素带来的效果与其他强化降脂治疗所带来的益处是相似的。降脂治疗可通过改善内皮功能和稳定斑块显著降低心脏事件，但不一定减少狭窄的严重程度。
4．COURAGE研究的启示
PCI可有效治疗心绞痛，但对于预防类似COURAGE研究所入选人群的心肌梗死和猝死方面并不优于强化的药物治疗。二级预防再一次证实了在稳定性心绞痛患者中的价值所在。临床上，对于病情不稳定、左主干病变以及药物治疗不能控制症状的患者应采用PCI治疗，但PCI不应作为二级预防的主要手段。另外，减少稳定性冠心病患者进行PCI治疗可节省大量医疗开支。
三、DES能否用于STEMI患者的急诊介入治疗
1．推论三：在STEMI患者中，与急诊经皮冠状动脉球囊成形术（PTCA）相比，置入裸金属支架（BMS）可显著减少再狭窄和再闭塞的发生率，改善患者的预后。而在低危简单病变中，DES与BMS相比，可降低再狭窄率，因此，在理论上STEMI患者的急诊介入治疗中DES有可能优于BMS。
2．DES治疗AMI的有效性和安全性
（1）DES与BMS对照治疗AMI的随机试验
迄今为止，应用DES治疗AMI与BMS对照的随机试验共有5项，累计1979例患者，包括STRATEGY试验4（SES，n=175）、TYPHOON试验5（SES，n=700）、SESAMI试验6（SES，n=320）、PASSION试验7（PES，n=620）和Haamu-Stent试验8（PES，n=164）。除PASSION试验外，其他4项有应用血管造影的随访数据。在这5项研究中，BMS和DES组患者的死亡、再梗死和支架血栓方面没有差别。但是，以上的试验由于样本量小不能回答安全性的问题，没有评价极晚期血栓的发生情况；接受SES支架的患者TLR和再狭窄降低，PES有降低的倾向，但常规造影随访有可能导致TLR增加，若不使用常规造影随访是否能够带来临床获益尚不清楚。这5项研究的随访时间仅8～12个月，随访时间较短，没有显示出远期预后。
（2）大规模注册研究的结果
西班牙ESTROFA注册研究中9，西班牙17家医院在2002～2006年共13500例患者接受了DES 治疗（60%PES，40%SES），平均应用双重抗血小板治疗的时间是8±3月，随访11.4个月（6～46月）。其中1620例（12%）患者为急诊PCI治疗。结果发现，AMI患者支架血栓的总发生率与非AMI患者相比显著增加（3.8%比0.8%，P<0.0001），在30天之内（2.1%比0.5%）、1～6个月（0.4%比0.1%）和6个月以上（3.8%比0.8%）3个时间段内均显著增加。多因素分析显示，在≤30天内（HR=4.0，95% CI，2.8-6.0，P=0.0001）、1～6个月（HR=7.5，95% CI，4.0-14.0，P=0.0001）和6个月后（HR=6.2，95% CI，3.0-13.0，P=0.0001），STEMI均为最强的预测支架血栓的因素。
在PREMIER多中心研究中，769例患者中有197例AMI患者接受了1枚或1枚以上的DES支架（SES或PES），6个月时，DES组患者的死亡率显著高于BMS患者组（3.6%比1.2%，P=0.04）。大部分患者的死亡发生在2～3周之间，推测原因是支架血栓形成10。该研究还发现11，68例（13.6%）患者在30天内停用了噻吩吡啶类药物，这些患者在1年内的死亡率显著高于未停用药物的患者（7.5%比0.7%，P<0.0001）。
在2005年TCT公布的SES注册研究中，与非AMI患者相比，在72小时内接受了急诊PCI治疗1055例AMI患者支架血栓的发生率增加了一倍（1.6%比0.8，P<0.01）。
3．机制
AMI的发病机制是斑块破裂、脂核暴露，病变特征为血栓丰富、纤维帽薄，但狭窄病变并不严重。而置入DES后内皮延迟愈合，更加易于形成支架血栓。因此，在进行急诊介入治疗时，对大部分患者应用首选BMS，避免使用DES。要掌握的原则仍是“First, Do not harm”。
4．BMS治疗AMI的临床再狭窄低
AMI患者中的病变基础是斑块破裂，管腔狭窄不严重，很多情况狭窄程度<50%，病变的血栓含量丰富，但血栓随时间的延长有可能消失。斑块的严重程度是预测再狭窄的因素之一，因此，与纤维化较重的病变相比，应用BMS治疗AMI患者的靶血管病变晚期丢失少，再狭窄的发生率低于择期治疗稳定性病变。Stent-PAMI试验12、CADILLAC试验13和EMERALD试验14显示，接受BMS治疗的AMI患者6～12个月的靶血管重建（TVR）仅为6.1%～9.1%，晚期丢失为0.55mm左右；而SIRIUS BX15和TAXUS-IV试验16中应用BMS治疗非AMI患者的简单病变，9个月TVR则高达12%～19.2%，晚期丢失0.92～1.0mm。BMS治疗AMI的临床再狭窄低，血栓风险低于DES，应作为急诊PCI的首选。
四、证据和临床实践
自从DES在临床试验的低危患者中应用取得再狭窄率显著降低的证据并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准后，在世界各地DES的应用迅速增长。在2006年ESC-WCC会议DES的安全性问题首次被披露之前，美国应用的DES达到历史最高峰，占所有PCI的89%。欧洲超过60%，日本也超过40%。中国虽没有确切的数字，但很多导管室已经不常规准备BMS。根据FDA的资料，在没有取得DES在超适应证应用的证据情况下，DES是超适应证（off-label use）应用已经达到60%17。在去年12月的FDA召集的循环系统器械专家咨询委员会公开会议中，FDA认为，与已批准的DES适应证相比，超适应证(off-label use)使用DES可导致支架血栓、死亡和MI的风险增加。今年公布的瑞典冠状动脉造影和血管重建注册研究(SCAAR)进一步证实了DES的安全性值得关注，与BMS相比，DES增加相对长期的死亡率18%，在6个月之后，每年死亡的绝对风险增加0.5%。与之相似，在6个月内，包括死亡和心肌梗死的复合终点也较低，但随之增加20%，每年的绝对风险增加0.5%～1.0%18。Rotterdam注册研究也发现，置入DES的患者经造影证实的支架血栓发生率为1.3/100人年，3年累计发生率为2.9%。而且，支架血栓的发生并不是随着时间的延长而消失，而是持续稳定在0.6%/年的水平。发生早期血栓的患者中有87%正在应用双重抗血小板药物，发生晚期血栓患者中也有27%正在应用双重抗血小板治疗。急性冠状动脉综合征和糖尿病是预测支架血栓的独立危险因素19。
目前的医疗实践已经超过了循证医学取得的证据。除DES外，本文所涉及有关介入的另两个方面也有相似的问题。在稳定性心绞痛的介入治疗方面，US Today指出，在美国1年内接受PCI治疗的100万患者中，大约有一半为稳定性心绞痛。这些患者药物治疗已经足够，可以不用手术。
任何一项新药和新技术都有一个循证发展过程，不可一哄而起，而应在不断寻求证据的过程中，有序推进。近期有关介入的这三个领域进一步说明，在没有充分的证据的情况下就应用某种治疗措施，将会使患者承担巨大的风险，增加患者和国家的医疗支出。新任ACC主席Dove教授也在就职演讲中强调，心血管医生有责任为患者与社会解决健康问题。医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开处各种化验、检查、药品外，更要审慎地权衡每种诊疗手段的获益与风险。当一种治疗措施的有效性与安全性尚缺乏足够证据时，建议医生将所面对的患者视为自己的家人，如果不为自己家人采用这种治疗措施，那么请不要强加给患者。
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